本文作者：周致远韩邦旻杨博宇
本文来源：《中华医学杂志》，年第期，第34卷，-页.
前列腺癌（PCa）作为男性常见的泌尿生殖系统肿瘤之一，是影响中老年男性健康的重要问题[1]。年Huggins和Hodges发现运用雌激素或行双侧睾丸切除术对降低PCa患者血清酸性磷酸酶（ACP）有良好的效果，奠定了雄激素剥夺疗法（ADT）治疗晚期PCa的基础。ADT主要包括去势治疗、抗雄激素药物治疗和最大限度雄激素阻断疗法即去势联合抗雄药物治疗[2]。然而ADT治疗后由于血清雄激素水平降低出现的诸多并发症，使得患者的生活质量（QoL）明显下降甚至发生非肿瘤性死亡。本文就PCa患者接受ADT治疗的危害及防治策略进行如下论述，为今后患者的临床管理提供理论基础。
代谢症状
概述
ADT相关代谢症状主要包括高血脂、腹部肥胖以及Ⅱ型糖尿病等。近期一项回顾性分析发现接受ADT治疗1年以上的PCa患者总胆固醇和三酰甘油水平较治疗前有明显升高[3]。同样接受ADT治疗1年后，出现腹部肥胖、高血糖等代谢异常的PCa患者高达55%（P=0.03），远大于非ADT治疗组（22%）和对照组（20%）[4]。此外，有研究表明ADT的类型和治疗时间与发生糖尿病的风险也有关，并且接受ADT治疗会使原本患有糖尿病的患者血糖控制更差[5,6]。
雄激素的缺乏不仅减少了胰岛素靶组织胰岛素受体的表达和葡萄糖的氧化，还会引起葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达下降及GLUT4移位至质膜的过程受阻，从而破坏由GLUT4再分布介导的正常的糖摄取过程，直接引起血糖升高[7]。低雄激素状态下，体内三酰甘油摄取和脂蛋白脂肪酶活性增加，引发瘦素抵抗和胰岛素敏感性下降[8]。同时雄激素与促炎因子如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α的交互作用也会影响ADT治疗患者胰岛素抵抗的发展[9]。因此，胰岛素抵抗的出现加重了ADT治疗后患者代谢功能的紊乱。
防治策略
研究显示在接受ADT治疗时进行运动锻炼或同时特殊饮食干预可以显著降低体重、体脂百分比和增加高密度脂蛋白（HDL）水平，甚至有提高肌肉组织GLUT4表达和胰岛素敏感性的潜在效果[10]。二甲双胍因其对Ⅱ型糖尿病及多种肿瘤有特殊效果而被广泛使用，对接受ADT治疗的PCa患者有抑制癌细胞增殖、改善代谢综合征以及减轻胰岛素抵抗的作用[11]。因此对此类患者实施运动锻炼、改善饮食和联用二甲双胍的综合干预在治疗已有代谢症状或预防新发代谢疾病方面均有益处。
心血管疾病
概述
心血管疾病（CVD）主要包括缺血性心脏病、心律失常、深静脉血栓形成和卒中等。荟萃分析显示，与未进行ADT治疗的PCa患者相比，经睾丸切除术（1.44，95%CI，1.28~1.62）、GnRH激动剂（1.38，95%CI，1.29~1.48）和抗雄激素（1.21，95%CI，1.07~1.）治疗的PCa患者发生非致死性CVD的相对风险都有所升高，其中GnRH激动剂组患者发生非致死性缺血性心脏病的相对风险达1.39（95%CI，1.26~1.54），心肌梗死（1.57，95%CI，1.26~1.94）和卒中（1.51，95%CI，1.24~1.84）甚至更高[12]，由此也可看出ADT治疗的类型对心血管疾病的发生有着不同程度的促进作用。考虑到不同组间患者的平均年龄和共病状态的区别，ADT治疗与心血管疾病的关系如今仍然值得我们研究。
心血管疾病的病理基础主要是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化、粥样斑块形成，导致血管狭窄、硬化，并引起一系列继发缺血改变。雄激素水平下降会激活活化B细胞的核因子κ轻链增强子（Nf-κB），增加TNF-α诱导的血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的表达，促进白细胞向动脉内膜的黏附和粥样斑块的形成[13]。ADT治疗时的低雄激素状态也可能会增加由主动脉平滑肌细胞凋亡而引起的血管钙化过程[14]。血管狭窄是心血管疾病发生的重要环节，雄激素可通过依赖雄激素受体（AR）的内皮一氧化氮合酶（eNOS）在内皮细胞中诱导一氧化氮（NO）合成来扩张冠状动脉改善血流[15]。而这一过程在ADT治疗时明显减弱。此外，阻断AR信号通路会影响右心室流出道（RVOT）电生理和Ca2+稳态，增加RVOT心律失常的风险[16]。因此，ADT治疗可以通过基因组或非基因组机制促进心血管疾病的发生。
防治策略
代谢综合征是心血管疾病发生的危险因素之一——因此预防心血管疾病需要早期监测血压、血糖、血脂和体质指数（BMI）等指标，