医疗前沿重型再生障碍性贫血的治疗与未来发 [复制链接]

获得性再生障碍性贫血（AA）是一种造血衰竭性疾病，目前认为其发病机制是由异常免疫介导的造血干祖细胞损伤。它是一种罕见疾病，但具有潜在的致命风险，特点是外周血全血细胞减少和骨髓造血细胞减少。再障根据其血细胞水平，分为非重型和重型。重型再障（SAA）多数起病急骤，病情进展迅速，得不到及时有效治疗的患者，绝大多数会死于感染或出血。

重型再生障碍性贫血的治疗

目前认为再障的发病机制主要是由异常免疫介导的造血干祖细胞损伤。关于SAA患者的标准一线治疗，推荐方案是同胞HLA相合的造血干细胞移植，或以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A（CsA）为主的免疫抑制治疗。移植用健康供者的骨髓替代再生障碍性患者骨髓，而免疫抑制疗法的目的是抑制和减少针对自身造血细胞的异常免疫反应，最终用患者剩余的造血细胞恢复造血。方案选择的依据，主要是根据年龄和是否有同胞供者。40岁以下，有同胞相合供者，首选干细胞移植。没有供者或者年龄大于40岁者，首选IST治疗。欧洲和美国学者的推荐都是如此。

重型再生障碍性贫血治疗方式的选择

移植可以将再障骨髓替换成健康供者的骨髓，是唯一可以治愈该病的方法，而且患者血细胞恢复快，减少了因持续重度血细胞减少而导致感染、出血的风险。但移植同胞供者难寻，且治疗费用昂贵。患者从移植中的获益随着年龄增大而显著减小，同时患者暴露于移植相关的风险及移植后急性和慢性移植物抗宿主病。

IST治疗的优点是治疗相关风险低，现在ATG已经进入全国医保，患者经济压力小。IST适用患者人群广，而且一经确诊，可尽快实施治疗，有血液学反应，尤其是达完全血液学反应的患者，预后很好。但IST起效等待的时间长，多数患者需要3个月甚至更长时间才能起效，且早期以部分有效为主，随着时间推进疗效质量提高。对于残余造血细胞极度减少、或者合并重度感染的患者，IST获益小。而且IST治疗后晚期事件包括克隆性转化、肾功能异常等发生率较高，患者的无事件生存率偏低。

近20年IST治疗进展主要是艾曲波帕的应用，进一步提高了IST的疗效，可使90%的患者获得血液学反应，近60%的患者可以达到完全的血液学反应，2年存活率在95%以上。意味着接受三药联合治疗的患者可以获得一个很好的长期生存和生活质量。同时，移植方案的改良使移植成功率得到进一步提升，尤其是替代供者比如半相合移植在SAA中的应用，也有了极大的进展。

这些治疗方法的改善和进展，给患者带来获益的同时，也给临床带来了更多的争论。一旦确诊SAA，关键是要知道哪种治疗从长远来看能给患者带来更多的好处和更少的伤害。临床上碰到的病例多具有个体化特征。单纯按照年龄和有无供者为患者做推荐具有很大局限性。我们迫切的需要一个类似IPSS积分系统的疗效预测评价系统，根据患者接受免疫抑制治疗的预测疗效，为临床治疗选择提供具体的指导。

疗效预测评价系统，临床医生的参考依据

SAA患者的血液学应答率与生存率之间有很强的相关性，免疫抑制治疗有效的患者预后很好。许多研究报道了影响IST疗效的多种因素，包括患者年龄、疾病严重程度、从诊断到开始治疗的时间、淋巴细胞和网织红细胞绝对计数、端粒长度、有无PNH克隆以及不同种属来源的ATG。然而，大多数的研究只涉及其中的一些参数，很少对这些因素进行权重分析。我们认为SAA患者获得免疫抑制治疗疗效与患者的个体状况、骨髓衰竭的严重程度、残存造血细胞的质量以及IST方案能否有效抑制异常免疫有关，综合评价能更好地预测疗效。因此，基于我们中心历年的病例数据，设计了一个SAA患者接受免疫抑制治疗的疗效预测评价系统，为临床医生进行治疗选择时提供一个重要的参考依据。

完善数据，构建疗效预测评价系统

疗效预测评价系统的构建，可以帮助临床医生对于初治SAA患者的治疗选择有一个更为客观的个体化的建议。一方面可以使患者得到更有高效低风险的救治；另一方医院的医生在转诊病人时有更为明确的推荐和建议，从而为病人节省了辗转就诊的时间，避免延误治疗时机。

目前TPO受体激动剂的应用进一步提高了患者的IST疗效，但因该药进入中国市场时间不长，临床上经验不足。我们中心目前正在大力推进TPO受体激动剂艾曲泊帕、海曲泊帕的临床研究，我们希望能联合全国大的血液中心一起尽快积攒数据，在不久的将来能够更新IST疗效预测评价系统。